【人物与科研】陕西师范大学王涛课题组Org. Lett.：“中心-轴”手性转换策略合成C-N轴手性N-芳基吡咯

导语

C-N轴手性N-芳基吡咯作为许多天然产物的核心单元，在抗菌、抗肿瘤等方面发挥着重要的作用。此外，C-N轴手性N-芳基吡咯凭借其刚性和易修饰的结构，在作为手性辅基、手性配体、手性催化剂方面也有着巨大的应用潜力。然而，C-N轴手性N-芳基吡咯由于其邻位基团与中心轴的距离远，构象稳定性差，使得该类化合物的构建十分困难。目前该类化合物的不对称合成仅有少量报道，且存在催化剂结构复杂、使用量大、底物范围有限、底物结构特殊且难以合成的缺点，限制了该类化合物的进一步研究和应用。为了发展更加实用的合成方法，近日，陕西师范大学王涛副教授课题组发展了以廉价易得的氨基酸为原料，通过金(I)催化下手性1-氨基-3-炔-2-醇的5-endo-dig环化脱水反应，实现“中心-轴”手性转换，简单经济高效地构建了C-N轴手性N-芳基吡咯。相关成果近日在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00753）。

图1 “中心-轴”手性转换策略合成C-N轴手性N-芳基吡咯

（图片来源：Org.Lett.）

王涛课题组简介

王涛课题组成立于2015年，课题组目前主要进行均相金催化的化学转化、C-N轴手性联芳基骨架配体及催化剂的开发及其在不对称催化中的应用研究，此外课题组还进行生物活性分子的合成及生物活性研究。

王涛副教授简介

王涛，副教授。2007、2011年分别于郑州大学、华东师范大学取得学士及硕士学位；2014年9月于海德堡大学取得博士学位；2014年11月加入陕西师范大学化学化工学院。主要研究方向为有机合成方法学及功能有机分子合成。2018年入选首批陕西省“高层次人才特殊支持计划”青年拔尖人才。

前沿科研成果

“中心-轴”手性转换策略合成C-N轴手性N-芳基吡咯

为简单高效合成C-N轴手性N-芳基吡咯，作者以L-缬氨酸为原料制备了氨基醇衍生物1a（dr = 1:1.2，99% ee，98% ee），并以其为模板底物对催化剂、配体、溶剂等反应条件进行了优化。反应在最优条件下以近似100%的“中心-轴”手性转化效率，得到目标产物2a（90% yield，97% ee），并通过X射线衍射分析确定了2a的绝对构型为S。随后在最优条件下对该反应的底物适用范围进行了探究，作者对含芳香基、杂环、烷基的各类末端炔底物（1a-1j）、N原子附近为不同的芳香取代基的底物（1k-1o）、以及由各种氨基酸衍生的底物（1p-1t）都进行了考察，实验结果显示反应都表现出非常高的“中心-轴”手性转换效率。另外，为了证明该方法的实用性，作者还以1a为模板对反应进行了克级规模的制备，取得了同样优异的结果。此外，采用D-缬氨酸为原料合成的氨基醇底物，反应后得到相应的R构型产物。

（图片来源：Org.Lett.）

（图片来源：Org.Lett.）

（图片来源：Org.Lett.）

之后，通过DFT计算，作者提出了一种可能的“中心-轴”手性转换机制。以1a的顺式异构体作为模型底物进行计算，1a的两个最小能量构象1a-A和1a-B在反应条件下会分别生成一对对映异构体(S)-2a和(R)-2a。根据DFT计算，1a-A（0 kcal/mol）比1a-B（1.4 kcal/mol）更稳定，而且当LAu⁺（L = PMe₃）与1a-A和1a-B配位后分别产生Int1-A（-16.0 kcal/mol）和Int1-B（-8.3 kcal/mol），二者能量差进一步扩大。其中Int1-A的5-eno-dig环化过渡态TSA的相对吉布斯自由能ΔG^*为-0.6 kcal/mol，而Int1-B的5-eno-dig环化过渡态TSB的相对吉布斯自由能ΔG^*为3.5 kcal/mol，显然TSA比TSB低ΔΔG^*= 4.1 kcal/mol。因此，形成Int2-A比形成Int2-B更容易，所以反应会选择更容易形成的Int2-A，随后经质子转移和脱水得到(S)-2a产物。

（图片来源：Org.Lett.）

最后，合成的C-N轴手性N-芳基吡咯也成功衍生为具有相应轴手性骨架的磷配体和硫脲类催化剂，并初步在不对称催化反应中显示出一定的手性诱导效果。

（图片来源：Org.Lett.）

综上所述，陕西师范大学王涛课题组利用“中心-轴”手性转换策略，建立了一种简单实用、经济高效的合成C-N轴手性N-芳基吡咯的方法。该反应具有非常高的“中心-轴”手性转换效率，DFT计算揭示“中心-轴”手性转换过程中的立体专一性取决于氨基醇构象的稳定性和相应的低势垒过渡态。此外，由于氨基酸价格低廉，且在自然界大量存在，使得该方法具有巨大的应用价值，也为其进一步在手性配体、手性催化剂及生物活性研究方面提供了坚实的物质基础。 这一成果近期以“A Central-to-Axial Chirality Conversion Strategy for the Synthesis of C–N Axially Chiral N-Arylpyrroles”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00753）。论文第一作者为硕士生赵园，通讯作者为王涛副教授。该工作得到了陕西省“特支计划”青年拔尖人才项目以及陕西师范大学大学中央高校项目(GK202103039)的支持。（论文作者：Yuan Zhao, Ningning Liu, Shiping Zhong, Ziwei Wen, Tao Wang）

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